Trombofilia é a propensão de desenvolver trombose devido a anomalias no sistema de coagulação. As bases genéticas das trombofilias incluem mutações em diferentes genes que codificam para fatores hemostáticos, podendo ocorrer isoladamente ou combinadas. O tromboembolismo venoso (TEV) é uma desordem multifatorial que engloba diferentes fatores genéticos de predisposição e os ambientais que interagem para ocorrência do fenômeno trombótico, afeta de um a três indivíduos a cada mil habitantes e é estimado que 60% da predisposição a trombose seja atribuída a componentes genéticos. Destacam-se os polimorfismos genéticos relacionados à ocorrência desse evento, como a mutação G1691A no Fator V Leiden, a mutação G20210A no gene da protrombina e mutações C677T e A1298C no gene da enzima metilenotetrahidrofolato reductase (MTHFR), enzima conversora da angiotensina (ECA), inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1) polimorfismo 4G/5G.
Fator V de Leiden
A trombofilia associada ao Fator V Leiden é caracterizada pela resistência do fator V à clivagem pela proteína C ativada, constituindo importante fator no aumento de risco para desenvolvimento de tromboembolismo venoso. A mutação, caracterizada pela substituição de G para A, na posição 1691 do gene F5, está presente em 3 a 5% da população caucasiana em heterozigose, sendo menos comum em outras etnias. O risco de trombose é de aproximadamente 3 a 10 vezes em indivíduos heterozigotos e, em indivíduos homozigotos, o risco é aumentado em até 80 vezes. A heterozigosidade para o fator V de Leiden também está associado de duas a três vezes o risco de perda fetal e possivelmente outras complicações da gravidez com pré eclâmpsia/eclâmpsia, crescimento fetal alterado e descolamento de placenta.
Protrombina
A presença da mutação G20210A no gene da protrombina tem sido encontrada em 18% das pessoas com distúrbio da coagulação, aumentando o risco de formação de coágulos sanguíneos em quase três vezes. Indivíduos com a mutação apresentam maior risco de trombose venosa em relação a indivíduos homozigotos selvagens, principalmente quando há outras mutações como no gene F5 e/ou MTHFR. Essa mutação também está relacionada à doença arterial coronariana, especialmente em mulheres jovens e pessoas com acidente vascular cerebral.
MTHFR
A MTHFR é a enzima-chave para o metabolismo do folato e está envolvida na remetilação da homocisteína em metionina. Os polimorfismos do gene MTHFR (C677T e A1298C) estão o associados com a diminuição da atividade da enzima e o aumento da concentração plasmática de homocisteína, conhecida como hiperhomocisteinemia. O polimorfismo C667T, apresenta alta prevalência na população geral, é associada (em estado homozigótico) à atividade enzimática reduzida, a fenótipo de termolabilidade enzimática e à hiperhomocisteinemia (leve a moderada). A mutação A1298C no gene MTHFR isoladamente não parece ser associada à hiperhomocisteinemia, mas em heterozigose composta com a mutação C667T pode resultar em atividade enzimática diminuída e não e níveis plasmáticos elevados de homocisteína. A hiperhomocisteinemia é um fator de risco estabelecido para ocorrência de trombose venosa, sendo associada a um aumento de risco trombótico da ordem de duas a quatro vezes. Os mecanismos pelos quais a hiperhomocisteinemia contribui para a trombogênese são apenas parcialmente compreendidos. Estudos diversos apontam para perturbações em diferentes componentes do sistema hemostático.
ECA − Enzima conversora de angiotensina
A ECA está envolvida no processo de conversão da angiotensina I para a angiotensina II. A angiotensina é, isoladamente, inativa, mas quando é convertida em angiotensina II, ocasiona o estreitamento dos vasos sanguíneos, aumentando a pressão sanguínea em todo o corpo. A ECA desempenha um papel fundamental no sistema renina-angiotensina. Mutações nesse gene estão associadas a diversos problemas cardiovasculares.
PAI-1
O polimorfismo de inserção/deleção (rs1799889*) na região promotora do gene SERPINE1 (também conhecido como gene PAI-1) é polimorfismo bem caracterizado: o contexto de 5 nucleotídeos guanina (G), chamado de alelo 5G é considerado o alelo principal, enquanto que uma deleção de um nucleotídeo G resulta no alelo 4G, rs1799889(-). Notadamente, indivíduos homozigotos para o alelo 4G têm concentrações elevadas da expressão do gene PAI-1 quando comparados com indivíduos que têm o alelo 5G. Indivíduos portadores do alelo 4G, principalmente quando associados a outros fatores de risco, têm risco aumentado de infarto do miocárdio e eventos tromboembólicos. Altas concentrações de PAI-1 foram encontradas em mulheres com aborto precoce de causa desconhecida.
Gene CBS
A homocistinúria clássica por deficiência em cistationina beta-sintase (CBS) é uma doença autossômica recessiva do metabolismo da metionina. A cistationina beta-sintase é uma enzima que converte homocisteína em cistationina na via de transulfuração do ciclo da metionina, utilizando piridoxal 5-fosfato como cofator. Os outros dois cofatores envolvidos na via de remetilação da metionina são a vitamina B12 e o ácido fólico. De acordo com os dados recolhidos em países que efetuaram o rastreio de mais de 200.000 recém-nascidos, a atual taxa de detecção cumulativa da deficiência de CBS é de 1:344.000. Em diversas áreas específicas, a incidência referida é muito superior. A homocistinúria clássica é acompanhada por abundantes e variadas anomalias clínicas e patológicas, envolvendo fundamentalmente quatro órgãos ou sistemas: olho, esqueleto, sistema nervoso central e sistema vascular. Foi também descrito o envolvimento de outros órgãos incluindo o fígado, o cabelo e a pele. O objetivo do tratamento da homocistinúria clássica varia de acordo com a idade do diagnóstico. Se a deficiência de CBS for diagnosticada no recém-nascido, como idealmente deveria acontecer, o objetivo é prevenir o desenvolvimento das complicações oculares, ósseas e trombóticas intravasculares e assegurar o normal desenvolvimento psicomotor. Por outro lado, se o diagnóstico é feito tardiamente quando já se verificaram algumas complicações, então, o objetivo do médico deve ser a prevenção dos eventos trombóticos que implicam risco de vida e, prevenir o agravamento das complicações já existentes. Para cumprir esses objetivos clínicos no tratamento, é necessário controlar ou eliminar as anomalias metabólicas resultantes da deficiência de CBS.
Para que realizar o teste genético?
As trombofilias são consideradas uma das causas de perdas gestacionais e respondem por aproximadamente 50 a 65% dos abortos de repetição (AR) de etiologia indefinida. A maioria dos estudos apoia a hipótese de um risco superior conferido pela presença de certos polimorfismos em mulheres com AR. Além disso, o uso de contraceptivos orais (ACO) está associado a um aumento de três vezes na incidência de TEV. Dependerá do médico, da ansiedade, do desejo e da disponibilidade econômica do casal para realizar esses exames. O risco parece ser proporcional à dose de estrogênio e ao tipo de progestágeno. Mulheres heterozigotas para a mutação do Fator V de Leiden usuárias de ACO têm risco cinco vezes maior do que as não usuárias. A mutação do Fator V de Leiden é a causa hereditária mais comum de TEV, presente em cerca de 30% dos indivíduos acometidos, seguida pela mutação do gene da protrombina. Portadoras de mutação do Fator V de Leiden têm risco 30 vezes maior de desenvolver trombose venosa profunda (TVP). Entretanto, em pacientes com história pessoal ou familiar de trombose, tal rastreamento deve ser feito. ACO não devem ser usados em pacientes com mutação no Fator V de Leiden e deficiência de proteína C, S e antitrombina III, uma vez que aumentam significativamente o risco de tromboembolismo venoso. Entretanto, o risco de TEV durante a gestação nessas pacientes é maior do que o associado ao uso de contracepção hormonal. O uso do progestínico isolado não foi relacionado com o aumento do risco de TEV e pode representar uma opção adequada para mulheres portadoras de trombofilias. Métodos de barreira ou dispositivos intrauterinos são também mescolhas possíveis.
